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ASGPR除可介导药物实现至肝细胞的靶向递送之外，也是乙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒和马尔堡病毒等的结合位点，可介导病毒进入宿主细胞。ASGPR与病原体细胞成分的相互作用是肝脏疾病固有感染的根本原因^[1]。

研究显示

若肝脏发生异常

如肝细胞去分化^[3]

饮酒^[4]

以及肝纤维化和肝硬化^[5]

则ASGPR的表达水平会明显发生变化

在肝硬化和肝癌患者中，ASGPR的细胞表面分布异常，导致了ASGPR的活性异常。J B Burgess等肝脏尸检标本中使用光镜免疫过氧化物酶方法，寻找ASGPR在人类肝脏中分布的形态学变化，研究结果显示，在25名无肝病患者中，有24名（96%）患者的ASGPR主要位于肝细胞的窦状隙面，肝细胞面不太明显，而胆小管面则完全没有。相反，在18名不同原因的肝硬化患者中，有12名（67%）的患者的ASGPR受体定位于胆小管面，而在窦状隙面和肝细胞面的分布显著降低^[5]。因此，这种ASGPR在肝细胞的分布异常可能导致了肝硬化患者和肝癌患者血浆中去唾液酸糖蛋白的清除受损。

ASGPR包含两个亚基，去唾液酸糖蛋白受体1 (ASGPR1) 和去唾液酸糖蛋白受体 2 (ASGPR2)。这些亚基可以形成不同的四聚体形式，例如二聚体、三聚体、四聚体，以允许特异性底物结合或内吞作用。ASGPR 1 是主要亚基，有 8 个外显子，长度约为 6 kb。ASGPR 2 是次要亚基，有 9 个外显子，长约 13.5 kb^{[7, 8]。}

目前，已经鉴定出三种天然存在的ASGPR H2剪接异构体，分别命名为sH2a、sH2b和sH2c^{[9, 10]}。sH2a亚型没有结合到肝细胞表面的天然ASGPR复合物中，而是由15nt编码的5-aa序列切割致蛋白水解和整个sH2a胞外域的分泌。因此，sH2a是ASGPR蛋白的一种可溶性分泌形式，存在于人类血液中^[11]。ASGPR H2b或H2c亚型不被蛋白水解切割并与H1亚基低聚以在肝细胞上形成天然人ASGPR^[12]。简而言之，ASGPR蛋白中H1亚基与H2b以低聚形式位于肝细胞膜上，而sH2a则位于人类血液中。

因肝细胞特异性表达的ASGPR的表达水平与肝细胞去分化、慢性饮酒、肝纤维化和肝硬化、肝癌等肝脏疾病显著相关，那么ASGPR的可溶性分泌于血浆中的sH2a的蛋白表达是否也以类似的方式被调控，并且可以成为肝细胞功能和纤维化的独特的非侵入性标志物的可能性呢？

ASGPR(去唾液酸糖蛋白受体)在肝细胞上大量存在，在肝外组织几乎没有表达^[1]，用于清除血浆中的去唾液酸血清类黏糖蛋白^[2]。若肝脏发生异常，如肝细胞去分化^[3]、饮酒^[4]以及肝纤维化和肝硬化^[5]，ASGPR的表达水平会明显发生变化。在肝硬化患者中，ASGPR的受体活性仅为健康个体的四分之一，而在肝癌患者中，ASGPR的受体活性可以忽略不计。尸检样本显示，ASGPR受体活性的异常主要是由于ASGPR在肝脏细胞的分布异常所致，健康个体中，ASGPR主要分布于肝细胞的窦状隙面，肝细胞面不太明显，而胆小管面则完全没有。肝硬化患者中，ASGPR受体主要位于胆小管面，而在窦状隙面和肝细胞面的分布显著降低。

既有研究显示，sH2a的表达水平在健康个体中的水平惊人的恒定。Gerardo Z Lederkremer等使用ELISA测定血液中的sH2a的表达水平，发现在年龄范围分布很广的健康的男性和女性的个体中，sH2a的表达水平非常恒定。

图1: 健康个体中血清sH2a表达水平恒定

在肝硬化和肝炎患者中，sH2a的表达水平相较于健康个体，明显发生变化，并明显偏离健康人的表达阈值^{[6, 7]}。Elena Veselkin等针对不同肝纤维化分期的丙型肝炎患者，测定了sH2a对于肝炎患者肝纤维化分期的诊断价值，研究结果显示，随肝脏纤维化分期的提高，血清中sH2a的表达水平越来越明显的偏离正常值范围^[7]。

在中、重型肝炎和肝硬化患者中，肝细胞内的线粒体也遭到了破坏，AST从线粒体漏出，因此表现出AST的明显升高。但现有研究显示，AST在丙型肝炎经肝穿刺活检证实的纤维化分期为F0~F2期的患者中，有一半的患者AST表达水平处在正常值的范围内，而在纤维化分期为F3期的肝炎患者中，仍有40%的患者表现为AST的表达水平正常。在丙型病毒性肝硬化患者中有约20%的患者AST表达水平正常^[8]。

由于纤维化阶段是全因和肝脏相关死亡率的主要决定因素，因此对纤维化严重程度的无创评估对于肝损伤患者的管理至关重要。目前已经开发了基于临床和生化变量的几种非侵入性算法来检测肝炎患者的纤维化分期，包括NFS、FIB-4、APRI等。但是，目前模型主要的缺点包括早期纤维化阶段检测的准确性低，以及未确定结果的患者比例高（30%），高NPV（阴性预测值），但PPV（阳性预测值）很低。因此，目前的肝无创血液检测的最大价值是用于排除没有晚期纤维化的受试者，从而避免不必要的肝活检^[9]。

2023年7月27日，威尼斯wns8885566首创肝损新指标sH2a试剂盒获批（注册证号：琼械注准20232400054）上市。