引言
转移是癌症最致命的特征，临床上超过90%的癌症患者死于转移。史蒂文·佩吉特（Steven Paget）的“种子和土壤”假说在 1830 年代生动地阐明了癌症转移的进展。随着科学技术的进步，特别是自 2000 年代以来，出现了大量新技术，转移的“黑匣子”正在逐渐揭开面纱，相信有效的转移靶向药物将在不久的将来出现。
癌症转移研究的历史里程碑
循环肿瘤细胞CTC
循环肿瘤细胞（CTC）被定义为从原发肿瘤中脱落并进入循环系统或淋巴系统的肿瘤细胞。CTC被认为是转移的种子，虽然CTC起源于原发肿瘤，但它们与原发肿瘤细胞不同，具有上皮间质转化的过渡特性，可帮助它们从原发肿瘤中挣脱出来并促进内渗到血液中。然而，大多数 CTC 在循环中死亡，只有有限的 CTC 存活并浸润远处器官。
癌症转移过程
CTC单细胞测序
在过去的二十年中，CTC分离的新兴技术使CTC的生物学研究成为可能，促进了CTC在癌症筛查、治疗反应监测和预后评估中的临床应用。其中，CTC单细胞测序被认为是CTC检测领域的前沿方向，也是精准医学时代CTC临床应用的重要趋势之一。
循环肿瘤细胞临床应用与实验室检测专家共识(2021版)
基因组不稳定性有助于肿瘤进化和耐药肿瘤亚克隆的产生。监测肿瘤基因组改变，特别是在肿瘤耐药性和转移方面，对治疗反应和精准医疗的评估有很大贡献。CTC单细胞测序可用于检测肿瘤的基因组改变。
Maheswaran等在92%的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现了CTC中的EGFR激活突变，并在33%的酪氨酸激酶抑制剂治疗有反应的患者和64%表现出临床进展的患者CTC中检测到耐药突变T790M。对于KRAS基因突变的分析，结直肠癌病例中CTC与匹配的原发肿瘤之间的突变一致性率为37%至90%。一致性率的这种差异可能是由于这些研究中使用的不同CTC选择方案。KRAS突变在胰腺导管腺癌（PDAC）中也很常见，见于90%的PDAC病例。然而，Kulemann等人发现，CTC和相应的PDAC肿瘤中KRAS突变的不一致率为42%。在许多癌症（如前列腺癌）中也进行了CTC基因突变分析的研究，例如乳腺癌、肝细胞癌等，并且经常发现CTCs与相应肿瘤之间的突变不一致。不一致率可能归因于CTC突变的检测效率不同，或CTC与原发肿瘤细胞之间的异质性。
肿瘤异质性是肿瘤发展演化的结果，也是癌症治疗中的一个挑战，因为不同的肿瘤细胞亚群可能对治疗药物产生不同的响应，导致耐药性的出现。CTC的基因组分析可以提供高分辨率的肿瘤异质性信息，可能将特定的 CTC 亚群与癌细胞表型、转移、患者预后和耐药性联系起来。
CTC单细胞测序研究中的基因组改变
靶向治疗通常使用原发肿瘤组织进行基因组分析。然而，原发性肿瘤和复发性/转移性肿瘤之间的基因组图谱不一致归因于克隆变化、克隆选择中的采样错误和/或检测中的技术缺陷，使治疗选择的决策过程变得复杂。因此，在治疗过程中，针对耐药患者的耐药机制研究，准确监测耐药后存活CTC的基因组改变，追踪克隆进化的分子变迁，能在不同的治疗阶段，为临床精准治疗决策提供参考依据。
结语
转移是癌症最致命的特征，杀不死的CTC被认为是转移的种子。CTC测序提供丰富的转移灶分子信息，前瞻性追踪治疗压力下的肿瘤分子变迁，分析耐药机制，提前预知并明确遏制转移的治疗靶点，为生命争取更多机会。
随着CTC测序技术的发展，CTC分子检测将成为未来癌症管理的重要组成部分。
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参考文献
[1] Lin D, Shen L, Luo M, Zhang K, Li J, Yang Q, Zhu F, Zhou D, Zheng S, Chen Y, Zhou J. Circulating tumor cells: biology and clinical significance. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 22;6(1):404.
[2] Lim SB, Lim CT, Lim WT. Single-Cell Analysis of Circulating Tumor Cells: Why Heterogeneity Matters. Cancers (Basel). 2019 Oct 19;11(10):1595.
[3] 中华医学会检验医学分会分子诊断学组. "循环肿瘤细胞临床应用与实验室检测专家共识." 中华检验医学杂志 44.11(2021):13.
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